NefroConnect - Dados da análise FIDELITY reforçam benefícios cardiorrenais da finerenona, o novo antagonista seletivo dos recetores mineralocorticoides não esteroide

No âmbito do Congresso Anual da European Society of Cardiology (ESC 2022), a Bayer organizou o simpósio satélite intitulado “Cardiorenal benefits of finerenone protecting the heart and kidneys”, presidido pelo Prof. Doutor Gerasimos Filippatos, professor de Cardiologia na Universidade de Atenas e especialista do Attikon Hospital (Grécia), e pelo Prof. Doutor George Bakris, professor de Medicina na University of Chicago Medicine (EUA). Este último fez também parte do painel de palestrantes constituído por especialistas de diferentes especialidades médicas que, em conjunto, evidenciaram as mais-valias de finerenona na melhoria de outcomes renais em doentes com diabetes tipo 2, bem como o impacto deste novo antagonista dos recetores mineralocorticoides (MRA) não esteroide a nível cardiovascular. Antes de passar a palavra ao primeiro palestrante, o Prof. Dr. Gerasimos Filippatos lembrou que a finerenona “foi aprovada, quer na Europa, quer nos Estados Unidos da América, para o tratamento da doença renal crónica (DRC) associada à diabetes tipo 2 (DT2)”, estando atualmente “a ser investigada para todo o espetro da doença cardiovascular e renal”. De seguida, o Dr. Johann Bauersachs, especialista do Departamento de Cardiologia e Angiologia da Hannover Medical School (Alemanha), apresentou o tema “Cardiovascular protection in patients with chronic kidney disease (CKD) and T2D: time for a new approach?”, começando, desde logo, por recordar que “o risco de mortalidade cardiovascular é marcadamente elevado em doentes com DRC ou DT2, mas extremamente elevado em doentes com ambas as doenças, até seis vezes maior risco” (Afkarian M et al. J Am Soc Nephrol. 2013). “Os recetores mineralocorticoides estão envolvidos em doenças cardiorrenais e na progressão de ambas, sendo um mecanismo fisiopatológico comum”, afirmou o orador, acrescentando que estes estão localizados nos “cardiomiócitos, nos fibroblastos, nas células musculares lisas vasculares, nas células endoteliais e também nos macrófagos”, e são ativados quer pela aldosterona, quer pelo cortisol. Por sua vez, a finerenona “é capaz de bloquear a superativação dos recetores mineralocorticoides”, cujo mecanismo é “claramente diferente dos antagonistas tradicionais”. Tal como referido pelo Dr. Johann Bauersachs, este fármaco foi avaliado em dois ensaios clínicos de fase III, o FIDELIO-DKD (Bakris GL et al. Am J Nephrol 2019) e o FIGARO-DKD (Ruilope LM et al. Am J Nephrol 2019), que englobaram mais de 13 mil doentes com DRC e DT2. “Estes doentes foram submetidos a um período de run-in e screening e, durante esse período, foram titulados até à dose máxima tolerada de inibidor da enzima conversora de angiotensina (IECA) ou de antagonista do recetor da angiotensina II (ARA II), sendo posteriormente randomizados para finerenona 10 mg uma vez ao dia (od) e a maioria (três quartos deles) foram ainda titulados para 20 mg od”, explicou o orador, continuando: “O endpoint do FIDELIO-DKD foi um composto de tempo até à primeira ocorrência de insuficiência renal, redução sustentada da taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) e morte renal. O endpoint secundário foi cardiovascular, correspondendo ao endpoint primário do estudo FIGARO-DKD: tempo até à morte cardiovascular, enfarte do miocárdio e AVC não-fatais ou hospitalização por insuficiência cardíaca (IC)”. De acordo com o especialista, estes dois ensaios resultaram numa análise combinada pré-especificada, o estudo FIDELITY (Agarwal R et al. Eur J Heart 2022), cujos doentes tinham DRC e DT2 e estavam a ser tratados com um IECA ou um ARA II (99% dos doentes estavam sob dose máxima tolerada), mas não podiam ter IC com fração de ejeção reduzida (ICFEr) sintomática. Além disso, “a pressão arterial e a hemoglobina glicada (HbA1c) estavam bem controladas de base, e em média a TFGe era de 58 mL/min/1.73 m2 e a razão albumina/creatinina urinária (UACR) era de 515 mg/g”. “A adesão ao tratamento foi muito elevada, 92% dos doentes do grupo finerenona e placebo permaneceram em tratamento. E os números de descontinuações foram semelhantes entre os dois grupos de tratamento”, completou. Quanto aos resultados obtidos no estudo FIDELITY, no que diz respeito aos outcomes cardiovasculares, o Dr. Johann Bauersachs afirmou ter sido observada “uma redução bastante significativa de 14% do risco de mortalidade cardiovascular versus placebo”, acompanhada de um perfil de segurança global favorável, uma vez que “a finerenona apresentou taxas de eventos adversos semelhantes ao placebo e menor risco de eventos adversos graves”. “Com base nos dados destes ensaios, há novas recomendações que incluem o uso de finerenona para a redução da progressão da DRC e eventos cardiovasculares”, afiançou o especialista, referindo-se à “AHA scientific statement 2022” (Joseph JJ et al. Circulation. 2022) e à atualização das guidelines da American Diabetes Association (ADA), quer seja no que diz respeito à “CKD and risk management” (Diabetes Care 2022;45(Suppl. 1): S175-S184), quer seja sobre “CVD and risk management” (Diabetes Care 2022;45(Suppl. 1): S144-S174). O Dr. Johann Bauersachs deu ainda a conhecer que, brevemente, serão publicadas novas recomendações conjuntas da ADA e da KDIGO, contemplando esta nova ferramenta terapêutica, a finerenona. Para terminar, o palestrante resumiu a sua apresentação em algumas ideias-chave: A carga da doença cardiovascular é substancial em doentes com DRC e DT2 e, apesar dos tratamentos existentes, o risco persistente permanece; Há um novo foco na DRC e na gestão do risco nas várias guidelines de DT2, cardiovasculares e DRC; A finerenona, o novo antagonista dos recetores mineralocorticoides seletivo não esteroide, reduziu o risco de morbilidade e mortalidade cardiovascular em 14% versus placebo no maior programa de ensaios clínicos de doentes com DRC e DT2 até o momento. Finerenona: dos ensaios clínicos à prática clínica De seguida, o Prof. Dr. George Bakris mencionou igualmente a análise FIDELITY, focando-se nos outcomes renais e nos benefícios da finerenona a este nível: “Não importa para qual olhamos. Todos foram beneficiados com finerenona”. De facto, observou-se no FIDELITY que a finerenona reduziu significativamente o risco do outcome composto de TFGe ≥57% em 23%. Relativamente à segurança, o co-chair do simpósio salientou que “a taxa de descontinuação foi muito pequena e em termos de descontinuação do tratamento por qualquer evento adverso, não houve diferença entre os dois grupos de tratamento”. Por outro lado, olhando para a hipercaliemia, observou-se descontinuação definitiva em 110 pessoas das 6510 tratadas com finerenona versus 38 das 6489 tratadas com placebo “Houve alguma hipercaliemia, mas nada que tenha afetado o outcomes estatístico do ensaio”, sublinhou. Fazendo uma comparação entre os antagonistas dos recetores mineralocorticoides “tradicionais”, com base num artigo do qual é também autor (Kintscher U et al. Br J Pharmacol. 2022), o orador indicou que a potência da finerenona “é igual à da espironolactona, mas a sua seletividade é, de longe, muito melhor”. Além disso, não penetra o sistema nervoso central e tem um tempo de meia-vida de 2-3 horas, ao contrário da espironolactona (>20 horas) que, ainda por cima, produz metabolitos ativos. À semelhança do palestrante anterior, o Prof. Doutor George Bakris citou as várias guidelines que já incluíram a finerenona nas suas recomendações, enaltecendo o seu impacto uma vez que, contrariando o mais recente panorama, “os nefrologistas passam agora a ter três pilares terapêuticos: os inibidores do sistema renina angiotensina, os inibidores SGLT2 e a finerenona”. “E tal como na insuficiência cardíaca com os seus pilares terapêuticos, estes fármacos têm de ser utilizados em conjunto para se atingirem os melhores outcomes”, rematou. Antes de terminar a sua intervenção, o especialista apresentou um caso clínico de um doente de 57 anos com DRC agravada, DT2 e hipertensão, IMC de 34 km/m2, TFGe de 43 mL/min/1.73 m2 e uma UACR de 576 mg/g, com o principal objetivo de reforçar a importância da medição da UACR “para se obter um diagnóstico completo”, sendo que, neste caso e de acordo com a escala da KDIGO (KDIGO. Kidney Int Suppl 2013; 3:1-150), é um doente que se situa na zona vermelha, em estadio GFR G3b moderado a grave e categoria de albuminúria A3 gravemente aumentada. Depois desta informação, o Prof. Doutor George Bakris expôs igualmente os dados laboratoriais deste doente (com destaque para a pressão arterial de 138/84 mmHg e para valor de potássio sérico de 4,5 mmol/L), bem como a atual medicação (que incluía dapagliflozina 10 mg od). Perante este cenário, “a pergunta a fazer é: devemos iniciar o doente nos 10 mg ou nos 20 mg”. Segundo o preletor, a resposta é simples: “Se a TFGe está abaixo dos 60 mL/min/1.73 m2, começa-se com 10 mg od; se for ≥60 mL/min/1.73 m2, começa-se com 20 mg od.” Assim, o doente começou o tratamento com finerenona numa dose inicial de 10 mg od e, após um mês, a UACR do doente reduziu em 31 %, tendo havido paralelamente um aumento do potássio sérico para 4,8 mmol/L. “Neste ponto, aumentariam a dose para 20 mg od?”, questionou o especialista, evidenciando que a recomendação para o ajuste de dose tem por base o valor de potássio sérico: se for ≥4,8 mmol/L, pode aumentar-se a finerenona para 20 mg od. Em jeito de conclusão, o Prof. Doutor George Bakris realçou que: A finerenona foi adicionada às mais recentes guidelines internacionais; A finerenona demonstrou benefícios cardiovasculares e renais em doentes adultos com DT2 e DRC com albuminúria; O efeito da finerenona no nível de potássio sérico é previsível e pode ser gerido através de monitorização frequente; A finerenona pode ser usada de forma independente ou em concomitância com outras terapêuticas em doentes com DRC e DT2. Por sua vez e em linha com as anteriores considerações, a Prof.ª Doutora Paum Taub, professora de Medicina da University of California San Diego (EUA), deu início à sua intervenção, reiterando “a necessidade de olhar para o rim de uma forma compreensiva”. “Não podemos mais olhar apenas para a TFGe. Temos mesmo de avaliar a albuminúria dos doentes e a melhor forma de o fazer é através da medição da UACR. Inclusivamente, todas as guidelines recomendam que, em doentes com DT2 e DRC, se faça a avaliação da UACR pelo menos uma vez por ano”, declarou, salientando, no entanto, de uma forma global, “as taxas de avaliação da UACR são subótimas”. A palestrante apresentou igualmente um caso clínico de uma doente com 67 anos de idade, com DT2 diagnosticada seis anos antes, com um IMC de 28 Kg/m2, uma TFGe de 59 mL/min/1.73 m2 e uma UACR de 220 mg/g. Também com base no heatmap da KDIGO (Kidney Int. Suppl 2013), a especialista mostrou que esta doente pertence ao estadio de GFR G3a ligeiro a moderado e à classe A2 de albuminúria, “caindo” assim numa zona considerada “amarela” de algum risco para eventos cardiovasculares. Esta doente passou a ser seguida numa clínica de Cardiologia após alta hospitalar devido a dor no peito e batimentos cardíacos rápidos causados por fibrilhação auricular. Após ecocardiograma, identificou-se uma hipertrofia ventricular esquerda, que somada ao facto de ter diabetes, tem insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp). “Quando pensamos nestes doentes – e acontece muito nos doentes com DT2 diagnosticados há algum tempo – na maioria das vezes, eles têm ICFEp subclínica. São uma espécie de vulcão pronto a entrar em erupção, ou seja, a serem hospitalizados pela sua insuficiência cardíaca”, assegurou, acrescentando: “Portanto, quando vemos estas anomalias estruturais no ecocardiograma, temos de pensar imediatamente em prevenção da insuficiência cardíaca.” Ainda sobre a doente, a Prof.ª Doutora Paum Taub explicou que a mesma começou a ter infeções fúngicas recorrentes após o início da dapagliflozina, levando à sua descontinuação. Por esta razão, foi iniciado tratamento com 10 mg od de finerenona (tendo em conta que a sua TFGe <60 mL/min/1.73 m2) e, após algumas 3-4 semanas de tratamento, verificou-se um aumento do nível de potássio sérico de 4,9 para 5,1mEq/L, o que de acordo com as recomendações faz com que se deva manter a dose nos 10 mg od. “Ao quarto mês de follow-up, observou-se o impacto da finerenona na UACR com uma redução de 220 para 150 mg/g (32%), acompanhada de uma melhoria no NT-proBNP de 600 para 400 pg/mL (33% de redução). E, devido à melhoria global dos parâmetros hemodinâmicos, a doente deixou de ter fibrilhação auricular”, descreveu. Citando o estudo FIDELITY, a palestrante indicou que, “olhando para os dados, o que se vê nos doentes com e sem doença cardíaca estrutural como a hipertrofia ventricular esquerda é que existe um benefício no outcome cardiovascular composto, especialmente marcado em doentes com insuficiência cardíaca”. “E, portanto, se tratarmos estes doentes de forma agressiva com fármacos como a finerenona que tem propriedades realmente única como a capacidade de diminuir a inflamação e a fibrose, conseguimos impactar os doentes no que diz respeito à prevenção da primeira hospitalização por insuficiência cardíaca”, afirmou, dizendo ainda para concluir: “Clinicamente, este é um fármaco muito bem tolerado, com uma baixa incidência de hipercaliemia, mas facilmente manejada e, por isso, espero que todos tenham a oportunidade de a usar na vossa prática clínica.” Finalmente, o último especialista convidado a palestrar foi o Prof. Doutor Adriaan Voors, professor de Cardiologia na University Medical Center Groningen (Países Baixos), tendo abordado o tema “Finerenone in cardiovascular care: exploring a new treatment pathway”. Durante a sua apresentação, o especialista focou-se nos dados já existentes da finerenona relativos ao impacto a nível cardiovascular e em especial da insuficiência cardíaca, mostrando vários estudos – entre os quais o FIDELIO-DKD e o FIGARO-DKD – e referiu igualmente os ensaios clínicos que se encontram a decorrer, como o FINEARTS-HF, cujos resultados serão conhecidos apenas daqui a alguns anos, mas que irá trazer nova informação sobre a eficácia e a segurança do uso de finerenona em doentes com ICFEp (≥40%) e TFGe ≥ mL/min/1.73 m2.